最後に笑うのは誰だ!? 50億ドルの財宝を狙うハンターたち
兄の行方を追う新米トレジャーハンター
ネイサン・ドレイク（トム・ホランド）※画像右側
愛称は「ネイト」。NYでバーテンダーとして働いていたが、50億円の財宝と、生き別れた兄サムの行方を追ってトレジャーハンターに。身体能力が高く、スリの腕前も一流で、鋭い洞察力をもって謎解きに挑んでいく。イングランド人として初めて世界一周を達成した海洋冒険家フランシス・ドレイクの子孫を自称。兄にもらったリングには「偉業を成すのも小さな一歩から」という格言が彫られている。
ネイトの師匠的存在にしてパートナー
ビクター・サリバン（マーク・ウォールバーグ）※画像左側
愛称は「サリー」。主人公ネイトの師匠的存在であり、ともに財宝を探すパートナーに。ベテランのトレジャーハンターであり、ネイトの兄のことも知っている様子。ユーモアにあふれた皮肉屋で、ピンチのときも軽口を叩く。自分の目的のためなら裏切りも厭わない抜け目のない男だが、ネイトとは次第に心を通わせていく。ゲームでは口ひげが印象的なキャラクターで、劇中でもそれが「再現」される？
財宝を狙う宿敵
モンカーダ（アントニオ・バンデラス）
ネイトたちと同じ財宝を狙う敵。探検家マゼランに資金提供してきた一族の末裔で、財宝独占に執念を燃やす。
ネイトと手を組む冒険家
クロエ・フレイザー（ソフィア・アリ）
幾多の困難を潜り抜けてきたカリスマ女性冒険家。ネイトとサリーと行動をともにするが、果たして敵か味方か？
暗躍する謎のハンター
ブラドック（タティ・ガブリエル）
モンカーダとともに暗躍する冷血なトレジャーハンター。カランビットと呼ばれる曲がった刃を武器とする。
日本語吹替版も豪華キャスト！
トム・ホランド演じる主人公ネイトの日本語版声優を務めるのは『スパイダーマン』シリーズでもトム・ホランドの声優を務め、TVアニメ「呪術廻戦」の主人公・虎杖悠仁役など人気キャラクターを多く演じている榎木淳弥。今回の抜擢については「これまで何百回もトム・ホランドさんのお芝居を観てきたので、また新しいお芝居に自分の吹き替えをのせられるというのはとても楽しみですし、ありがたいです」とコメントしている。
さらに相棒サリー（マーク・ウォールバーグ）の声に森川智之、敵役モンカーダ（アントニオ・バンデラス）に大塚明夫、クロエ・フレイザー（ソフィア・アリ）に雨宮天、ジョー・ブラドック（タティ・ガブリエル）に白石涼子、ネイトの兄サムの少年時代に武内駿輔と日本語吹替版にも豪華キャストが集結している。
